시타글립틴인산염수화물-메트포르민염산염 복합제(함량 50-500, 50-850, 50-1000 mg, 필름코팅정) 허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

효능효과

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

1. 이전 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없으며 단독요법으로 충분한 혈당조절이 어려울 경우

2. 메트포르민 또는 시타글립틴 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없거나 시타글립틴과 메트포르민 병용요법을 대체하는 경우

3. 메트포르민 및 설포닐우레아의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 설포닐우레아와 이 약(시타글립틴/메트포르민 복합제)을 병용투여한다.

4. 메트포르민 및 치아졸리딘디온의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 치아졸리딘디온과 이 약(시타글립틴/메트포르민 복합제)을 병용투여한다.

5. 인슐린과 메트포르민의 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 인슐린과 이 약(시타글립틴/메트포르민 복합제)을 병용투여한다.

이 약은 시타글립틴과 메트포르민의 병용투여가 적절한 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

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사용상의주의사항

1. 경고

(중략)

1. 경고

(중략)

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

(중략)

3) 방사선 요오드 조영물질을 정맥 내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자 중 사구체여과율 > 60 mL/min/1.73 m2, 인 경우는 적어도 검사 시점 또는 사전에 이 약의 투여를 중단해야 하고, 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다. 중등도 신장애 환자의 경우(사구체여과율 ≥ 45 및 < 60 mL/min/1.73 m2), 이 약은 요오드화 조영제 투여 48시간 전 반드시 중단되어야 하며 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

(중략)

7) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다. 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

(중략)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(중략)

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

(중략)

3) 방사선 요오드 조영물질을 혈관 내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자 중 사구체여과율 > 60 mL/min/1.73 m2인 경우는 적어도 검사 시점 또는 사전에 이 약의 투여를 중단해야 하고, 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다. 중등도 신장애 환자의 경우(사구체여과율 ≥ 45 및 < 60 mL/min/1.73 m2), 이 약은 요오드화 조영제 투여 48시간 전 반드시 중단되어야 하며 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

(중략)

7) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다 (용법용량 항 참조). 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

(중략)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(중략)

4. 이상반응

1) 임상시험

(중략)

TECOS 심혈관계 안전성 임상시험(TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)

시타글립틴 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 시타글립틴을 매일100 mg (또는 기저상태에서eGFR ≥30 및<50 mL/min/1.73 m2인 경우 매일50 mg)를 투여받은 환자7,332명과 위약을 투여받은 환자7,339명이 포함되었다. 이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다. 시타글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(11. 기타항 참조).보고된 중대한 이상반응의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서12.7%, 위약 투여군에서12.4%로 유사하였다.

(중략)

2) 시판 후 이상반응

다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계 없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계 없이추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응[1. 경고, 시타글립틴, 1) 과민반응 및2. 다음환자에게는 투여하지 말 것 항 참조]; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염[1. 경고, 시타글립틴, 2) 췌장염 항 참조]; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도 감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통[5. 일반적 주의, 15) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 항 참조]; 수포성 유사천포창[5. 일반적 주의, 17) 수포성 유사천포창 참조]; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증; 혈소판감소증

3) 국내 시판 후 조사결과

(중략)

4. 이상반응

1) 임상시험

(중략)

TECOS 심혈관계 안전성 임상시험(TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)

시타글립틴 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 시타글립틴을 매일100 mg (또는 기저상태에서eGFR ≥30 및<50 mL/min/1.73 m2인 경우 매일50 mg)를 투여받은 환자7,332명과 위약을 투여받은 환자7,339명이 포함되었다. 이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다. 시타글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(11. 전문가를 위한 정보항 참조).보고된 중대한 이상반응의 발생빈도는 시타글립틴 투여군에서12.7%, 위약 투여군에서12.4%로 유사하였다.

(중략)

2) 시판 후 이상반응

다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계없이 추가로 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함하는 과민반응[1. 경고, 시타글립틴, 1) 과민반응 및2. 다음환자에게는 투여하지 말 것 항 참조]; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염[1. 경고, 시타글립틴, 2) 췌장염 항 참조]; 급성신부전(때로 투석을 요함)을 포함한 신기능 악화; 상기도 감염; 비인두염; 변비; 구토; 두통; 중증 및 장애를 동반하는 관절통[5. 일반적 주의, 15) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 항 참조]; 수포성 유사천포창[5. 일반적 주의, 17) 수포성 유사천포창 참조]; 근육통; 사지통; 등통증; 간질성 폐질환; 소양증; 혈소판감소증; 횡문근융해

메트포르민 투여 시 흔하게 비타민 B12 결핍이 나타날 수 있다.

3) 국내 시판 후 조사결과

(중략)

5. 일반적 주의

1) 유산산증: 유산산증은 드물기는 하나 심각하며, 이 약의 치료중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5 mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5 ㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.

메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내·외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다. 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다.

따라서 유산산증의 위험은 이 약을 투여하는 환자의 신기능을 정기적으로 모니터링하고, 최저 유효량을 투여함으로써 유의적으로 저하될 수 있다. 덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 이 약을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받는 동안 급&#8228;만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다. 또한, 혈관 내 방사선 조영제 검사나 수술 전에는 이 약의 투여를 일시적으로 중지해야 한다.

(중략)

3) 신기능 모니터링: 메트포르민과 시타글립틴은 대부분 신장으로 배설된다고 알려져 있고 메트포르민의 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 연령에 따른 정상상한치 이상의 혈청크레아티닌치를 갖는 환자는 이 약을 투여하면 안된다.

이 약은 치료 시작 전과, 적어도 매년 신기능 검사를 하고 정상을 확인하여야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및 고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2)인 경우이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와 같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트포 르민 투여를 중단해야 한다.

4) 비타민B12치: 29주 동안 지속된 임상시험에서 메트포르민을 투여 받은 환자의 약 7%에서, 임상적 증후 없이, 시험 전에 정상 혈청 비타민 B12수치가 정상 이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나 이러한 감소는 B12-내부인자 복합체로부터 B12흡수를 방해하기 때문에 가능하고, 빈혈과의 연관성은 거의 없으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 검사해야 하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다. 특정 개인(비타민 B12나 칼슘 섭취 혹은 흡수가 부적절한 사람들)은 정상 이하로 비타민 B12값이 감소할 소인이 있다. 이러한 환자는 2 ~ 3년 간격으로 정기적인 혈청 비타민 B12측정을 하는 것이 유용할 수 있다

(중략)

5. 일반적 주의

1) 유산산증: 유산산증은 드물기는 하나 심각하며, 이 약의 치료중 메트포르민이 축적되어 나타나는 대사성 합병증이다. 발생한 경우에 있어서는 50%가 치명적이다. 유산산증은 조직의 유의한 관류저하와 저산소증이 있을 때, 당뇨병을 포함하는 병리생리학적 상태와 결부되어 나타날 수 있다. 유산산증은 혈중 젖산 농도 증가(5 mmol/L 초과), 혈중 pH저하, 음이온 간의 차이가 늘어나는 전해질 불균형과 젖산/피루브산염의 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 메트포르민의 혈중농도는 일반적으로 5 ㎍/mL을 초과하는 것으로 나타난다.

메트포르민을 투여 받은 환자에 있어서 유산산증의 발현에 대한 보고는 매우 적다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 보고된 경우는 주로 많은 내·외과적인 문제가 병합된 경우와 많은 약물의 복합투여 등의 상태에서, 내인적 신장질환과 신장 관류저하를 포함하는 신기능이 유의하게 저하된 당뇨병 환자에서 일차적으로 발생된 것이다 (용법용량, 신장애 환자 항 참조). 유산산증의 위험은 신기능 저하의 정도와 환자의 나이에 따라 증가된다 (9. 고령자에 대한 투여, 메트포르민염산염 항 참조).

따라서 유산산증의 위험은 이 약을 투여하는 환자의 신기능을 정기적으로 모니터링하고, 최저 유효량을 투여함으로써 유의적으로 저하될 수 있다. 덧붙여 메트포르민은 저산소증, 탈수, 패혈증과 관계된 증상이 나타날 경우 즉각 투여를 중지해야 한다. 간기능이 손상된 경우 젖산 배설능력이 유의적으로 저하될 수 있으므로, 일반적으로 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우 이 약을 투여하지 않는다. 알코올은 메트포르민이 젖산대사에 영향을 미치게 할 가능성이 있으므로, 이 약을 투여 받는 동안 급ㆍ만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다. 또한, 혈관 내 방사선 조영제 검사나 수술 전에는 이 약의 투여를 일시적으로 중지해야 한다.

(중략)

3) 신기능 모니터링: 메트포르민과 시타글립틴은 대부분 신장으로 배설된다고 알려져 있고 메트포르민의 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 연령에 따른 정상상한치 이상의 혈청크레아티닌치를 갖는 환자는 이 약을 투여하면 안된다.

이 약은 치료 시작 전과, 적어도 매년 신기능 검사를 하고 정상을 확인하여야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및 고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2)인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와 같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트포르민 투여를 중단해야 한다.

4) 비타민B12치: 혈청 비타민 B12 수치를 매년 모니터링하는 것을 권고한다. 낮은 비타민 B12 수치의 위험은 메트포르민 용량, 치료 기간 증가 및/또는 비타민 B12 결핍을 유발하는 것으로 알려진 위험 인자가 있는 환자에서 증가한다.

(중략)

6. 상호작용

(중략)

메트포르민염산염

(중략)

7) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 특정 간수송체 또는 신수송체에 영향을 미칠 수 있거나 또는 신세 뇨관 분비로서 배설되는 양이온 약물과 같이 이 약에 영향을 미칠 수있는 약물 : 메트포르민은유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2, multidrug and toxin extrusion(MATE) 수송체의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음

- OCT2 및 MATE 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬 수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포 르민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이 드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을줄 수 있어 유산산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

8) 기타: 건강한 지원자를 대상으로 한 단회 병용투여 연구에서, 메트포르민과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않았다. 메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로 살리실레이트, 설폰아미드, 클로람페니콜 및 프로베네시드와 같은 단백결합률이 높은 약물과는 상호작용이 적을 것으로 보인다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

(중략)

6. 상호작용

(중략)

메트포르민염산염

(중략)

7) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 특정 간수송체 또는 신수송체에 영향을 미칠 수 있거나 또는 신세뇨관 분비로서 배설되는 양이온 약물과 같이 이 약에 영향을 미칠 수 있는 약물 : 메트포르민은 유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2, multidrug and toxin extrusion(MATE) 수송체의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될 수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및 약효가 증가될 수 있음

- OCT2 및 MATE 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬 수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수 있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

8) 기타: 건강한 지원자를 대상으로 한 단회 병용투여 연구에서, 메트포르민과 프로프라놀롤, 메트포르민과 이부프로펜의 약물동력학적 성질은 서로 영향을 받지 않았다. 메트포르민이 혈장 단백질과 결합하는 것은 무시해도 좋을 정도이므로 살리실레이트, 설폰아미드, 클로람페니콜 및 프로베네시드와 같은 단백결합률이 높은 약물과는 상호작용이 적을 것으로 보인다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

(중략)

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에서의안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

메트포르민 단독투여 또는 메트포르민과 인슐린 병용투여로 혈당이 적절히 조절되지 않는 10-17세의 제2형 소아 당뇨병 환자들을 대상으로 시타글립틴 추가 병용(자누메트정 또는 자누메트엑스알서방정으로 투여)의 안전성과 유효성이 두 개의 54주 위약 대조 임상시험에서 평가되었다.

두 임상시험의 통합분석 결과, 20주 간 투여 후 메트포르민 배경요법에 대한 위약 대비 시타글립틴 추가 병용의 HbA1c감소 효과가 우월한 것으로 나타났으나, 각 개별 시험에서는 일관성 있는 결과가 확인되지 않았다. 또한 54주에 위약 대비 시타글립틴 추가 병용의 유효성이 관찰되지 않았다. 따라서, 이러한 결과는 10-17세의 제2형 당뇨병 소아 환자에 대한 이 약의 투여를 뒷받침하지 않는다.

10-17세의 제2형 당뇨병 소아 환자의 이상사례 프로파일은 성인 환자와 유사했다. 소아 환자에서 인슐린 배경요법 여부와 상관없이 시타글립틴은 저혈당증 위험성 증가와 관련 있었다.

이 약은 10세 미만 소아에 대하여 시험하지 않았다.

9. 고령자에 대한 투여

시타글립틴과 메트포르민은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 환자의 신기능에 근거 하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다. 고령 자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 한다.

(중략)

메트포르민염산염

고령자와 성인 환자 간에 반응의 차이가 없다는 임상보고가 있으나, 메트포르민의 대조 임상 시험은 성인과 다른 반응을 나타내는지 결정하기 위한 충분한 수의 고령 환자를 확보하지 못하였다. 메트포르민은 대부분 신장으로 배설된다고 알려져 있으며, 부적절한 신기능을 갖는 환자에서는 심각한 약물 부작용의 위험이 있기 때문에, 정상적인 신기능을 가진 환자에게만 사용하도록 한다. 고령화는 간·신기능 감소(간기능의 저하 시는 젖산의 대사능이 떨어져 유산산증이 나타날 수 있다)와 관련이 있으므로, 메트포르민은 연령이 증가함에 따라 주의하여 투여해야 한다. 용량 결정에 있어 주의하고, 조심스럽고 정기적인 신기능 모니터링에 기초하여야 한다. 일반적으로 고령자에게는 메트포르민의 최대용량을 투여하지 않는다.

10. 과량투여시의 처치

(중략)

9. 고령자에 대한 투여

시타글립틴과 메트포르민은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 환자의 신기능에 근거하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다. 고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 한다.

(중략)

메트포르민염산염

고령자와 성인 환자 간에 반응의 차이가 없다는 임상보고가 있으나, 메트포르민의 대조 임상 시험은 성인과 다른 반응을 나타내는지 결정하기 위한 충분한 수의 고령 환자를 확보하지 못하였다. 고령화는 간·신기능 감소(간기능의 저하 시는 젖산의 대사능이 떨어져 유산산증이 나타날 수 있다)와 관련이 있으므로, 메트포르민은 연령이 증가함에 따라 주의하여 투여해야 한다. 용량 결정에 있어 주의하고, 조심스럽고 정기적인 신기능 모니터링에 기초하여야 한다. 일반적으로 고령자에게는 메트포르민의 최대용량을 투여하지 않는다.

10. 과량투여시의 처치

(중략)

11. 기타

시타글립틴

1) 발암성, 변이원성, 수태능

암수 랫드를 대상으로 시타글립틴50, 150, 500 mg/kg/day의 용량으로2년간 발암성시험이 수행되었다. 암수모두에서 복합 간 선종/암종(Combined liver adenoma/carcinoma) 발생이 증가했고, 암컷에서는500 mg/kg에서 간암의 발생이 증가하였다. 이 용량은AUC비교를 근거로 할 때 인체최대권장용량(MRHD)인100mg/day의 거의60배정도의 노출량이다. 간의 종양은150 mg/kg에서 관찰되지 않았고, 이 용량은 인체최대권장용량의 거의20배에 해당하는 용량이다.

암수 마우스를 대상으로 시타글립틴50, 125, 250, 500 mg/kg/day 용량으로2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 거의70배에 해당하는500 mg/kg에서 어떤 장기에서도 종양의 발생이 증가하지 않았다. 시타글립틴은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, CHO세포를 이용한 체외염색체이상시험 및 체외세포유전학분석, 랫드 간세포 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay) 및 마우스 조혈세포를 이용한 체내소핵시험과 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체이상유발이 나타나지 않았다.

랫드의 수태능 시험에서125, 250, 1000 mg/kg의 용량으로 수컷에서 교배 전4주간, 교배 시 및 종결시점까지(약 총8주)투여하고, 암컷에서 교배2주전부터 임신7일까지 경구투여 하였다. 125 mg/kg(인체최대권장용량의 약12배)에서 어떤 수태능 이상도 관찰되지 않았다. 고용량(인체최대권장용량의25배 및100배)에서는 용량과 관계없는 재흡수의 증가가 암컷에서 관찰되었다.

2) 생식독성

랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 이 약125 mg/kg 용량(인체 최대권장용량의12배 노출에 해당)까지 투여할 때, 수태능이나 태아에 손상은 없었다. 그러나 임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며 동물에서의 생식독성시험 결과로 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

시타글립틴을 임신한 암컷 랫드와 토끼에서 임신6~20일(기관 형성기)에 투여 시 랫드에서 최고250 mg/kg, 토끼에서 최고125 mg/kg 또는AUC 비교에 근거하여 인체 최대권장용량인100 mg/day의 약30배, 20배까지 투여할 때, 최기형성은 없었다. 랫드에서1000 mg/kg/day(인체최대권장용량인100 mg/day의 약100배 노출에 해당)을 경구투여 시 고용량일수록 새끼에서의 늑골 형성부전의 발생률이 증가했다.

임신6일에서 수유21일까지1000 mg/kg/day 용량을 경구투여한 랫드의 새끼 암수 모두에서 체중이 감소하였다. 기능이나 행동에 이상은 관찰되지 않았다.

시타글립틴은 임신한 랫드에 투여 후2시간에 약45%, 24시간에80%가 태반통과되었다. 토끼에서는 투여 후2시간에 약66%, 24시간에30%였다.

메트포르민염산염

1) 메트포르민은1차적 또는2차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉을 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.

2) 장기간 발암성시험이 랫드(용량104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각900 mg/kg/day와1500 mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의1일 최대 허용량의 약3배이다. 암·수 마우스 모두에서 이 약과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫드에서 이 약에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나900 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫드에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

복귀돌연변이시험(S. typhimurium), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(사람의 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암·수 랫드의 수태능은600 mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약2배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

TECOS 심혈관계 안전성 임상시험

1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증의 최초 사건의 복합 결과이다. 2차 심혈관계 평가 변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 사건; 1차 복합 변수의 개별 구성요소의 최초 사건; 모든 원인에 의한 사망; 울혈성 심부전으로 인한 입원이 포함되었다.

추적 관찰 기간의 중앙값인3년 이후, 일반적인 치료에 추가된 시타글립틴은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(표4).

표4. 복합 심혈관계 결과 및 주요2차 결과 비율

(중략)

11. 전문가를 위한 정보

1) 임상시험 정보

식사 및 운동요법으로 또는 식사 및 운동요법과 함께 다른 혈당강하제를 투여하였을 때 혈당조절이 충분하지 않은 제2형 당뇨환자를 대상으로 시타글립틴과 속방형 메트포르민과의 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 임상시험이 실시되었다. 각 시험에서 이 약이 직접 투여되지는 않았으나, 이 약과 시타글립틴 및 메트포르민 단일제 병용투여 간의 생물학적 동등성이 이미 입증되었다.

메트포르민과 시타글립틴의 초기 병용 요법

식사요법 및 운동요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7.5%~11%)1,091명을 대상으로 시타글립틴 및 메트포르민의 초기 병용요법의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 요인 설계 임상시험이 수행되었다.

이 시험에서 시타글립틴 및 메트포르민 초기 병용요법은 위약, 메트포르민 단독요법 또는 시타글립틴 단독요법과 비교하여 HbA1c의 유의한 개선을 나타냈으며(표 4), FPG 및2-h PPG에서도 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다(p<0.001). 위약군과 비교하였을 때, HbA1c의 기저상태로부터 평균 감소는 HbA1c기저상태가 더 높은 환자들에서 일반적으로 더 큰 것으로 나타났다.

표4. 식사요법 및 운동요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대해 메트포르민과 시타글립틴 초기 병용의 유효성을 각각의 단독요법과 비교한24주 임상시험 결과†

	위약	시타글립틴 100 mg 1일1회	메트포르민 500 mg 1일2회	시타글립틴 50 mg 1일2회+ 메트포르민 500 mg 1일2회	메트포르민 1000 mg 1일2회	시타글립틴 50 mg 1일2회 + 메트포르민 1000 mg 1일2회
HbA1c(%)	N = 165	N = 175	N = 178	N = 183	N = 177	N = 178
기저상태(평균)	8.68	8.87	8.90	8.79	8.68	8.76
기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡)	0.17	-0.66	-0.82	-1.40	-1.13	-1.90
위약 대비 차이 (보정 평균‡)	-	-0.83§	-0.99§	-1.57§	-1.30§	-2.07§
메트포르민 단독요법 대비 차이 (보정 평균‡)	-	-	-	-0.58§	-	-0.77§
시타글립틴 단독요법 대비 차이 (보정 평균‡)	-	-	-	-0.73§	-	-1.24§
HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)]	15 (9.1)	35 (20.0)	41 (23.0)	79 (43.2)	68 (38.4)	118 (66.3)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).

‡ 최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§ p<0.001

메트포르민 단독요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

메트포르민(≧1500 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7%~10%)701명을 대상으로 시타글립틴 100 mg의 추가 병용의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 24주 시점에 메트포르민 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈으며(표 5) FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 유의한 감소가 나타났다(FPG, -25.4 mg/dL; 2-h PPG, -50.6 mg/dL). 사전에 정의된 하위군 분석에서 위약 대비 HbA1c의 개선은 HbA1c기저상태, 이전 당뇨병약 투여 유무, 성별, 연령, BMI 기저상태, 당뇨병 진단 이후 시간의 경과, 대사증후군의 존재, 또는 인슐린 저항성 표준 지표(HOMA‑IR) 또는 인슐린 분비 표준 지표(HOMA‑β)의 영향을 받지 않았다.

표5. 메트포르민으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 시타글립틴 추가 병용의 유효성 평가 결과(24주)†

	시타글립틴100 mg + 메트포르민 (≧1500 mg/일)	위약+ 메트포르민 (≧1500 mg/일)
HbA1c(%)	N = 453	N = 224
기저상태 (평균)	7.96	8.03
기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡)	-0.67	-0.02
위약+ 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡)	-0.65§	-
HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)]	213 (47.0)	41 (18.3)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).

‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§ p<0.001

메트포르민에 대한 시타글립틴의 추가 병용을 글리피지드와 비교한 활성대조군 임상시험

메트포르민(≧1500 mg/일) 단독요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c6.5%~10%)1,172명을 대상으로 글리피지드(최대20 mg/일) 추가 병용 대비 시타글립틴100 mg 1일1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한52주, 무작위배정, 이중맹검, 활성대조군 임상시험이 실시되었다. 글리피지드의 초기 용량은5 mg/일이었으며, 18주 동안 혈당 조절을 최적화하기 위해 최대20 mg/일까지 증량하였고, 이후 투여량은 일정하게 유지되었다(글리피지드 평균 투여량10.3 mg/일). 이 시험에서 두 투여군 모두 기저상태 대비HbA1c가 유의하게 개선되었다. 52주 후 기저상태 대비 HbA1c감소는 시타글립틴100 mg 1일1회 투여군에서-0.67% 및 글리피지드 투여군에서-0.67%로 유사하였다.

메트포르민과 글리메피리드 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

글리메피리드(≧4 mg/일) 단독요법 또는 글리메피리드 및 메트포르민(≧1500 mg/일)의 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7.5%~10.5%)441명을 대상으로 시타글립틴의 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 24주 시점에 글리메피리드 및 메트포르민 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 HbA1c를 유의하게 개선하였으며(표 6), FPG에 대해서도 위약 대비 통계적으로 유의한 감소가 나타났다(-20.7 mg/dL).

표6. 메트포르민과 글리메피리드 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 시타글립틴 추가 병용의 유효성 평가 결과(24주)†

	시타글립틴100 mg + 글리메피리드 (≧4 mg/일) + 메트포르민 (≧1500 mg/일)	위약 + 글리메피리드 (≧4 mg/일) + 메트포르민 (≧1500 mg/일)
HbA1c(%)	N = 115	N = 105
기저상태(평균)	8.27	8.28
기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡)	-0.59	0.30
위약 + 글리메피리드 + 메트포르민 대비(보정 평균‡)	-0.89§
HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)]	26 (22.6)	1 (1.0)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).

‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§ p<0.001

메트포르민과 로시글리타존 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

메트포르민(≧1500 mg/일)및 로시글리타존(≧4 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는제2형 당뇨병 환자(HbA1c7%~10%)262명을 대상으로 시타글립틴 100 mg의 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 54주(18주+36주 연장), 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 18주 시점에메트포르민과 로시글리타존 배경요법에 대한 시타글립틴 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한HbA1c개선을 나타냈으며(표 7), FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 감소가 나타났다(FPG,-19.0 mg/dL; 2-h PPG, -37.9 mg/dL).

54주 시점에 평가된 HbA1c,FPG,2-hPPG에 대한 감소효과는 18주 시점의 결과와 유사하였다.

표7. 메트포르민과 로시글리타존으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 시타글립틴 추가 병용의 유효성 평가 결과(18주)†

	시타글립틴100 mg + 메트포르민(≧1500mg/일) + 로시글리타존(≧4~8mg/일)	위약+ 메트포르민(≧1500mg/일) + 로시글리타존(≧4~8mg/일)
HbA1c(%)	N = 168	N = 88
기저상태 (평균)	8.81	8.73
기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡)	-1.03	-0.31
위약+ 메트포르민+ 로시글리타존 대비 차이 (보정 평균‡)	-0.72§
HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)]	37 (22%)	8 (9%)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).

‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.

§p<0.001

메트포르민과 인슐린 병용요법에 대한 시타글립틴의 추가 병용

인슐린(+/-메트포르민) 요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c7.5%~11%)641명을 대상으로 시타글립틴100 mg 추가 병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 치료전 단계(run-in period)에 환자들은 안정적 용량의 인슐린(혼합형, 지속형 또는 중간형)을 단독투여 또는 메트포르민(≧1500 mg/일)과 병용투여 받았으며, 해당 기간 동안 용량조절은 허용되지 않았다.

24주 시점에 메트포르과 인슐린 병용요법에 대한 시타글립틴 100 mg의 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c개선을 보였으며(표 8) FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 유의한 감소가 나타났다(각각 -18.3 mg/dL, -40.4%).

표8. 메트포르민과 병용한 인슐린요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 시타글립틴 추가 병용의 유효성 평가 결과(24주)†

	시타글립틴100 mg + 인슐린 + 메트포르민 (≧1500 mg/일)	위약 + 인슐린 + 메트포르민 (≧1500 mg/일)
HbA1c(%)	N = 223	N = 229
기저상태 (평균)	8.73	8.60
기저상태로부터의 변화 (보정 평균‡)	-0.66	-0.13
위약+ 인슐린+ 메트포르민 대비 차이 (보정 평균‡, §)	-0.53%
HbA1C<7%에 도달한 환자수[N(%)]	32 (14.3)	12 (5.2)

†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).

‡최소 제곱 평균은 첫번째방문에서인슐린사용(혼합형vs. 비혼합형[중간형 또는 지속형]), 기저상태에대해보정하였다.

§인슐린 계층별 상호작용 처리는 유의하지 않았다(p>0.10).

%p<0.001

인슐린 글라진(+/- 메트포르민≧1500 mg)으로 혈당조절이 잘 되지 않는660명을 대상으로 시타글립틴의 인슐린 보존효과를 평가하기 위한24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 추가로 실시되었다. HbA1c기저상태는 8.74%이었고 베이스라인 인슐린 용량은 37 IU/일이었으며 환자들은 핑거스틱 공복 혈당 수치에 근거하여 인슐린 글라진 용량을 증량하도록 지시를 받았다. HbA1c및FPG를 포함하는 혈당 평가변수들이 측정되었다.

24주 시점에 일일 인슐린 용량 증가는 시타글립틴 100 mg 투여군에서 19 IU/일, 위약군에서 24 IU/일로 시타글립틴 100 mg 투여군에서 더 적었으며(위약군 대비 -5 IU/일, p=0.009), 메트포르민 투여 유무에 영향을 받지 않았다.

TECOS 심혈관계 안전성 임상시험

1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증의 최초 사건의 복합 결과이다. 2차 심혈관계 평가 변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 사건; 1차 복합 변수의 개별 구성요소의 최초 사건; 모든 원인에 의한 사망; 울혈성 심부전으로 인한 입원이 포함되었다.

추적 관찰 기간의 중앙값인3년 이후, 일반적인 치료에 추가된 시타글립틴은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(표9).

표9. 복합 심혈관계 결과 및 주요2차 결과 비율

(중략)

2) 독성시험 정보

① 발암성, 변이원성, 수태능

시타글립틴

암수 랫드를 대상으로 시타글립틴 50, 150, 500 mg/kg/day의 용량으로 2년간 발암성시험이 수행되었다. 암수모두에서 복합 간 선종/암종(Combined liver adenoma/carcinoma) 발생이 증가했고, 암컷에서는 500 mg/kg에서 간암의 발생이 증가하였다. 이 용량은 AUC비교를 근거로 할 때 인체최대권장용량(MRHD)인 100 mg/day의 거의 60배정도의 노출량이다. 간의 종양은 150 mg/kg에서 관찰되지 않았고, 이 용량은 인체최대권장용량의 거의 20배에 해당하는 용량이다.

암수 마우스를 대상으로 시타글립틴 50, 125, 250, 500 mg/kg/day 용량으로 2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 거의 70배에 해당하는 500 mg/kg에서 어떤 장기에서도 종양의 발생이 증가하지 않았다. 시타글립틴은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, CHO세포를 이용한 체외염색체이상시험 및 체외세포유전학분석, 랫드 간세포 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay) 및 마우스 조혈세포를 이용한 체내소핵시험과 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체이상유발이 나타나지 않았다.

랫드의 수태능 시험에서 125, 250, 1000 mg/kg의 용량으로 수컷에서 교배 전 4주간, 교배 시 및 종결시점까지(약 총8주)투여하고, 암컷에서 교배2주전부터 임신7일까지 경구투여 하였다. 125 mg/kg(인체최대권장용량의 약12배)에서 어떤 수태능 이상도 관찰되지 않았다. 고용량(인체최대권장용량의 25배 및 100배)에서는 용량과 관계없는 재흡수의 증가가 암컷에서 관찰되었다.

메트포르민염산염

메트포르민은 1차적 또는 2차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉을 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.

장기간 발암성시험이 랫드(용량 104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900 mg/kg/day와 1500 mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의 1일 최대 허용량의 약 3배이다. 암·수 마우스 모두에서 이 약과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫드에서 이 약에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫드에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

복귀돌연변이시험(S. typhimurium), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(사람의 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암·수 랫드의 수태능은 600 mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 2배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

② 생식독성

랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 이 약 125 mg/kg 용량(인체 최대권장용량의 12배 노출에 해당)까지 투여할 때, 수태능이나 태아에 손상은 없었다. 그러나 임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며 동물에서의 생식독성시험 결과로 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.

시타글립틴을 임신한 암컷 랫드와 토끼에서 임신 6~20일(기관 형성기)에 투여 시 랫드에서 최고 250 mg/kg, 토끼에서 최고 125 mg/kg 또는 AUC 비교에 근거하여 인체 최대권장용량인 100 mg/day의 약 30배, 20배까지 투여할 때, 최기형성은 없었다. 랫드에서 1000 mg/kg/day (인체최대권장용량인 100 mg/day의 약 100배 노출에 해당)을 경구투여 시 고용량일수록 새끼에서의 늑골 형성부전의 발생률이 증가했다.

임신 6일에서 수유 21일까지 1000 mg/kg/day 용량을 경구투여한 랫드의 새끼 암수 모두에서 체중이 감소하였다. 기능이나 행동에 이상은 관찰되지 않았다.

시타글립틴은 임신한 랫드에 투여 후 2시간에 약 45%, 24시간에 80%가 태반통과되었다. 토끼에서는 투여 후 2시간에 약 66%, 24시간에 30%였다.

(해당 시) 3)의약품동등성시험 정보

(이하생략)